Микрохимеризм – чужие клетки внутри нас

Микрохимеризм (чужие клетки среди своих): связь между беременностью и аутоиммунным заболеванием

Нет ничего удивительного в том, что материнский организм и плод могут обмениваться друг с другом клетками, так как плацента не является непроницаемым барьером. Примечательно другое — эти клетки, проникающие в чужой организм, могут стать постоянными обитателями различных органов хозяина. Такое явление называется «микрохимеризм», которое, как считают ученые, участвует в патогенезе аутоиммунных болезней. Понимание того, как клетки-мигранты влияют на здоровье «толерантного» хозяина, возможно, поможет воспользоваться преимуществами микрохимеризма (например, при лечении рака), а также эффективно бороться с его негативными проявлениями.

Химера — легендарное существо, пришедшее из греческой мифологии. Ее считали непобедимой, так как она обладала силой нескольких животных, из частей которых состояло ее тело. Сегодня понятие «химеризм» прочно вошло в медицинскую терминологию. Под этим термином подразумевается приобретение организмом чужой генетической составляющей (например, обмен клетками между матерью и плодом во время беременности), после чего он становится ее постоянным «толерантным» хозяином.

Что такое микрохимеризм и его типы

Микрохимеризм — это явление, характеризующееся присутствием в организме небольшого количества клеток с другим набором генома. То есть клетка другого организма. Микрохимеризм как явление широко распространено в живом мире, человек не является исключением. По подсчетам исследователей, в человеческом организме соотношение чужих и своих клеток может достигать величины — одна на миллион. В виду того, что это соотношение незначительно, используется специальный термин — микрохимеря (от др.-греч μικρός — «немного» и Χίμαιρα — «Химера», мифическое греческое существо с тремя разными головами, туловищем козы, имеющее крылья и змею вместо хвоста).

У человека встречаются следующие варианты микрохимеризма:

• фетальный (или другое название — эмбриональный микрохимеризм) — инвазия клеток плода в материнский организм;
• материнский — присутствие клеток матери в организме сначала плода, а затем и ребёнка.
• трансплантационный — обычно ассоциирован с переливанием крови, считается довольно распространенным явлением, недавно признан как осложнение гемотрансфузии);
• близнецовый — обмен клетками между близнецами;
• а также обмен клетками между супругами при половом контакте.

Микрохимерия у человека (и, возможно, у всех плацентарных) наиболее часто возникает во время вынашивания плода. Причинами обмена креветками между матерью и плодом могут быть повреждение трофобласта как естественное, так и ятрогенное, а также плацентарное кровотечение. Клетки иммунной системы плода, попавшие в организм матери через плаценту, могут выжить и продолжить размножаться путем митоза. Порой потомки этих эмбриональных клеток находится у матери спустя десятилетия.

Возможен и обратный процесс, когда возникает инвазия клеток матери в эмбрион, их популяция может сохраниться и после рождения. Считается, что материнский микрохимеризм вовлечен в патогенез некоторых детских аутоиммунных заболеваний, например, таких как ювенильный дерматомиозит и ювенильный ревматоидный артрит (также известный как болезнь Стилла, детский хронический артрит и ювенильный хронический полиартрит).

В одном из исследований было установлено, что в миокарде мальчиков, умерших от миокардиопатии (патология сердечной мышцы), было выявлено большое количество женских клеток. Было сделано предположение, что их наличие приводит к повреждению собственных тканей, когда иммунная система организма атакует чужеродные клетки.

Эмбриональный микрохимеризм регистрируются намного чаще, чем материнский.

Роль при аутоиммунных и онкологических патологиях

С эволюционной точки зрения эмбриональный микрохимеризм можно рассматривать как помощь плода материнскому организму благополучно перенести период его вынашивания и послеродовой период. К негативным последствием этого явления относят возможность участия клеток плода в инициации и/или утяжелении течения аутоиммунных патологий.

Согласно одной из гипотез, микрохимерные клетки запускают в организме матери иммунную реакцию, которая наблюдается при трансплантации органов, — «трансплантат против хозяина», что и приводит к появлению аутоиммунной патологии. С другой стороны, существует альтернативная гипотеза, которая предполагает, что присутствие этих клеток способствует восстановление тканей при аутоиммунных патологий.

На рисунке ниже можно увидеть, какую аутоиммунную патологию может вызвать присутствие микрохимерных клеток в том или ином органе.

• НЛ — волчаночноподобного синдрома у новорожденного ребенка (неонатальный люпус-синдром).
• ССД — системная склеродермия.
• ДМ — дерматомиозит.
• ПБЦ — первичный билиарный цирроз.
• Аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хашимото).
• Сахарный диабет 1 типа.
• СКВ — системная красная волчанка.

Волчанка

Как было сказано выше, присутствие эмбриональных клеток в материнском организме может быть полезным, когда речь идет об определенных аутоиммунных заболеваниях. В частности, присутствие клеток плода мужского пола может оказать помощь матери при системной красной волчанке.

В одном из исследований проводилось определение наличия Y-хромосомы в ткани почек, полученной в результате биопсии, у женщин с волчаночный нефритом (поражение почек при СКВ). Y-хромосома подтверждала присутствие в тканях микрохимерных клеток мужского пола. Было установлено, что волчаночный нефрит протекал в легкой форме, если выявлялись мужские эмбриональные клетки. Уровни сывороточного креатинина, который указывает на выраженность почечной недостаточности, были низкими. Напротив, если их не было, то волчаночный нефрит протекал в тяжелой форме с более высокими уровнями креатинина.

Заболевания щитовидной железы

Фетальный микрохимеризм ассоциирован с некоторыми патологиями щитовидной железы. В частности, у женщин с тиреоидитом Хашимото и болезнью Грейвса часто обнаруживают клетки плода в тканях этого органа.

Клетки плода колонизируют ткани матери, в том числе и щитовидную железу, и способны выживать после родов. Считается, что в какой-то момент они могут стать «активными», запустить аутоиммунные процессы в организме матери.

Аутоиммунное заболевание и реакция отторжения трансплантата (например, при введение пациентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток) по своим механизмам развития похожи друг на друга.

Рак молочной железы

Несколькими исследованиями подтверждено, что беременность положительно влияет на прогноз рака молочной железы, а также, по-видимому, увеличивает вероятность выживания после постановки диагноза этого заболевания. Многие ученые связывают это с фетальным микрохимеризмом.

Эмбриональные клетки, циркулирующие в кровотоке, активно мигрируют из периферической крови в ткань молочной железы, где они преимущественно оседают в строме опухоли. Отмечено, что их концентрация уменьшается по мере приближения к здоровой ткани молочной железы.

Предполагается два механизма положительного влияния микрохимеризма на рак молочной железы. Первый механизм предполагает то, что клетки плода непосредственно подавляют рост опухолевых клеток, а также стимулируют иммунную систему, это позволяет ей более эффективно бороться с ними. Второй вариант заключается в том, что подавление иммунной системы, вызванное присутствием микрохимерных клеток, может в конечном итоге привести к профилактике рака. В организме женщины вырабатывается меньше медиаторов воспаления, которые инициируют появление раковой опухоли.

Уже существующие и последующие открытия в области микрохимеризма позволят усовершенствовать стратегии лечения аутоиммунных заболеваний и некоторых видов рака.

Не в себе

Как живут люди, в жилах которых течет кровь умерших

Американская модель Тейлор Махл долгое время отказывалась сниматься с открытым животом: из-за редкой генетической аномалии под названием химеризм она совмещала в себе два набора ДНК, поэтому левая половина ее тела темнее, чем правая. Но если Махл сумела использовать свою особенность как изюминку в модельной карьере, то для обычных людей химеризм может создавать большие проблемы. «Лента.ру» разобралась, каково жить, будучи близнецом самому себе.

Первая химера

По версии исследователя Эрин Мартин, первой человеческой химерой, описанной учеными, стала некая миссис Маккэй из северной Англии. В 1953 году 33-летняя британка решила сделать доброе дело — впервые сдать кровь для нуждающихся. Когда ученые в лаборатории попытались определить, какая группа крови у женщины, они пришли в замешательство: в образцах оказались клетки сразу двух разных групп. Доктора дважды проверили, не смешалась ли кровь двух доноров и была ли соблюдена технология перевозки. Однако все проверки оказались успешными, и ошеломленные медики отправили образцы крови в Лондон к специалисту-гематологу Роберту Рэйсу.

Лондонские ученые были крайне озадачены результатами: считалось, что один человек в принципе не может иметь две группы крови сразу. Однако Рэйс вспомнил, что некоторое время назад читал статью своего коллеги о похожем явлении у коров: у двух новорожденных телят-близнецов оказалось по две группы крови у каждого. Гематолог решил, что и у миссис Маккэй был близнец, и его кровь попала в ее кровеносную систему, пока они вместе были в утробе матери. Предположение ученого подтвердилось: британка призналась, что у нее действительно был брат-близнец, однако он умер, когда ему было три года.

“I Am My Own Twin” I have a genetic condition called, Chimersim. I’m a fraternal twin who fused together with my sibling in the womb. I carry my twins genetic makeup within my own body, which is the second color skin pigmentation on my torso. There’s only 100 cases documented in the world. I’m on a mission to spread Human Chimera awareness and it’s link to autoimmune. _ This photo was shot outdoors in natural light, in cold weather by celebrity photographer @jimjordanphotography My twins genetic makeup can always be seen outwardly on my body, but at times it’s more prominent then others. _ I felt it was important to show my entire physical demarcation because in the entertainment business there’s an overwhelming amount of pressure to appear physically perfect or within a certain physical stereotype. I hope by showing my own imperfections I can inspire others who have different physical traits or who are different, to never let that stop them from pursuing their dreams, to love themselves unconditionally and to know they’re beautiful just the way they are! #chimera #chimeraawareness #taylormuhl

Фото опубликовано @taylormuhl

Таким образом миссис Маккэй неожиданно для себя оказалась химерой. До этого исследователи находили подобные аномалии в растениях и у животных, однако считали, что в случае с человеком такое невозможно. Донором миссис Маккэй так и не стала — кровь одновременно двух групп не подходила обычным людям. Рэйс же был так впечатлен, что написал письмо другу-иммунологу: «Разве это не чудесно, что кровь давно погибшего брата продолжает течь по ее венам?» По его словам, вероятнее всего со временем клеток погибшего брата становилось все меньше и меньше. Однако ученые никак не проверили эту гипотезу.

Родители, которые никогда не рождались

Но если миссис Маккэй всего лишь не смогла стать донором, неназванному 34-летнему американцу и его жене пришлось пережить непростое выяснение отношений — ДНК-тест показал, что мужчина не являлся отцом собственного ребенка. В июне 2014 года пара обратилась к генетику Барри Старру. Они спросили, каким образом у их ребенка, зачатого с помощью ЭКО, оказалась группа крови, которой нет ни у его отца, ни у матери. Тест на отцовство подтвердил опасения, и американцы предположили, что в клинике использовали не его генетический материал. Пара даже наняла адвоката для разбирательств, но ошибки быть просто не могло: американец был единственным белым мужчиной, сдавшим сперму.

Старр посоветовал паре сдать комплексный тест на родство. Его результаты показали, что мужчина приходится собственному сыну дядей. Тогда ученый понял, что имеет дело с химерой, тем более, что у отца была своеобразная пигментация кожи: в темную и светлую полоску, как у зебры. В детстве ему даже приходилось врать, что он жертва пожара, чтобы его не дразнили другие дети. Старр попросил мужчину сдать анализ на химеризм, и исследование уже показало, что в то время как в его слюне содержится другой набор генов, десять процентов клеток спермы совпадают с набором ДНК его сына. Мужчину официально признали химерой и родителем ребенка, хотя на самом деле его отцом был поглощенный им в утробе брат.

В 2002 году в подобной ситуации оказалась американка Карен Киган. Ей срочно потребовалась пересадка почки, все три сына были готовы помочь 52-летней матери и стать донорами. Однако анализы показали, что двое из них не являются ее родными сыновьями. Киган сообщили об этом по телефону и завалили вопросами о детях: месте их рождения, весе, росте и особенностях внешности. По словам доктора Лина Ухла, врачи поначалу решили, что Киган им врет и усомнились в ее адекватности. Долгое время врачи не могли обнаружить в ее теле клетки, идентичные клеткам ее детей. В итоге женщина вспомнила, что ей недавно удалили лимфоузел, докторам удалось найти его в лаборатории, он и стал доказательством.

Дальнейшие тесты показали, что у большинства клеток женщины был один набор генов, а у клеток шейки матки другой. Именно этот набор и переняли ее дети, объяснил доктор Лин Ухл, занимавшийся ее случаем. Он сформировался благодаря тому, что Киган в утробе матери на ранних сроках беременности поглотила свою сестру-близнеца. Сестра, по сути, и стала матерью детей американки, хотя никогда не рождалась. Ее случай подробно описало издание The New England Journal of Medicine, и эта публикация сыграла значительную роль в жизни уже другой американки по имени Лидия Фэйрчайлд.

Когда беременность не доказательство материнства

Если у Киган возникли проблемы с пересадкой почки, то 26-летняя Фэйрчайлд из-за химеризма чуть не лишилась собственных детей. Она была беременна третьим ребенком, когда развелась со своим мужем и потребовала от него выплаты алиментов. Оба родителя сделали тест на подтверждение родства со своими детьми, в ходе которого выяснилось, что у детей и матери не совпадают наборы ДНК. Фэйрчайлд немедленно обвинили в мошенничестве с участием суррогатной матери, а прокуроры потребовали изъять ее детей. Женщина была в шоке: «Я знала, что я выносила и родила их. У меня не было даже тени сомнения в моей правоте, а они сказали мне, что я не рожала собственных детей».

Когда подошел срок рожать третьего ребенка, суд постановил, чтобы на родах присутствовал наблюдатель, который должен был убедиться, что у женщины и новорожденного немедленно возьмут образцы крови на анализ. Две недели спустя ДНК-тест показал, что американка не была матерью и этого ребенка. Следствие зашло в тупик.

К счастью, адвокат женщины в поисках аргументов наткнулся на статью о Карен Киган и настоял на более подробном анализе клеток Фэйрчайлд. Генетическая экспертиза показала, что кожа и волосы Лидии содержат один геном, а шейка матки — другой, соответствующий набору генов ее детей. Все обвинения с женщины были сняты, и она, в конце концов, смогла получить алименты. Фэйрчайлд благодарит за это Киган: «Вероятно, у меня бы отобрали детей, если бы не ее случай. Никому бы не пришло в голову предположить, что я химера и свой собственный близнец».

Сложно оценить, сколько всего людей в мире страдает химеризмом. Куда более распространенным явлением является микрохимеризм, когда в организме оказывается небольшая колония чужих клеток. Ученые подозревают, что ему подвержено большинство беременных женщин, как минимум во время вынашивания плода. В 2015 году было проведено исследование, в котором специалисты изучили тела 26 женщин, умерших во время беременности или в течение месяца после родов. В клетках их почек, печени, легких, сердца и мозга были обнаружены клетки плода: все они содержали Y-хромосому, которая содержится только в мужских клетках. Все погибшие женщины вынашивали мальчиков. Чуть ранее, в 2012 году, другое исследование показало, что в клетках мозга 37 (63 процента) из 59 изучаемых женщин, родивших мальчиков, оказались мужские хромосомы. Самой старой из них было 94 года, что доказывает — иногда клетки могут оставаться в теле женщины всю жизнь.